2023年，國際頂級期刊《Nature Cell Biology》報道了一種全新的細胞死亡方式—— 雙硫死亡（Disulfidptosis）。這一發現由美國MD安德森癌癥中心甘波誼教授團隊與復旦大學鐘澤元團隊聯合完成[Liu X, Nie L, Zhang Y, et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis[J]. Nature cell biology, 2023, 25(3): 404-414]。作為細胞死亡家族的最新成員，雙硫死亡因其獨特的分子機制和潛在的癌癥治療價值，迅速成為生命科學領域的研究熱點。本文將從定義、機制、檢測方法及臨床應用等多維度，帶您深入探索這一前沿科學發現。

 

雙硫死亡的核心定義與特征

雙硫死亡是一種由 二硫化物應激（Disulfide Stress） 觸發的程序性細胞死亡方式，其核心特征包括：

1. 關鍵分子依賴：依賴胱氨酸轉運蛋白SLC7A11（xCT）的高表達。
2. 代謝失衡：NADPH（還原型輔酶Ⅱ）耗竭導致胱氨酸無法還原為半胱氨酸，引發二硫化物異常積累。
3. 結構破壞：肌動蛋白（F-actin）骨架因異常二硫鍵交聯而收縮、崩解，最終導致細胞死亡。

與其他細胞死亡的對比：

 

機制解析：從分子到結構的級聯反應

1. 代謝失衡的起點：SLC7A11與胱氨酸“過載”

SLC7A11是細胞膜上的胱氨酸轉運蛋白，其高表達促使癌細胞大量攝入胱氨酸。然而，胱氨酸需在NADPH輔助下還原為半胱氨酸以合成谷胱甘肽（抗氧化分子）。當葡萄糖缺乏時，磷酸戊糖途徑（PPP）受阻，NADPH生成不足，導致胱氨酸堆積并形成毒性二硫化物。

2. 二硫化物應激的致命效應

過量二硫化物與肌動蛋白等骨架蛋白的巰基（-SH）結合，形成異常二硫鍵。這種交聯破壞肌動蛋白網絡的動態平衡，引發細胞骨架收縮、質膜剝離，最終導致細胞崩解。

3. 調控網絡的復雜性

● Rac-WRC信號軸：NCKAP1、WAVE2等蛋白通過調控肌動蛋白組裝促進雙硫死亡。

● 內質網應激的“雙刃劍”作用：抑制內質網應激可增強葡萄糖剝奪誘導的雙硫死亡，為聯合治療提供新思路。

 

檢測技術：精準捕捉死亡信號

雙硫死亡的鑒定需多維度指標驗證：

 

科研思路：從入門到高手

1. 國自然熱點關聯

雙硫死亡目前還只是一種普通的細胞表型，想單獨發高分文章較難，所以小編整理收錄了目前國自然熱點研究前五十個主題，推薦大家進行組合，以提升研究的深度。

將免疫與雙硫死亡關聯，探索腫瘤組織免疫微環境的同時，探討微環境釋放的物質對腫瘤組織雙硫死亡的激活以及殺傷，也可以反過來探討腫瘤組織的雙硫死亡是否會激活腫瘤周圍的免疫微環境，從而使免疫細胞從免疫逃逸狀態激活為免疫激活狀態，進一步殺傷腫瘤組織；

探討DNA的甲基化、組蛋白的乳酸化、RNA的m6A、m5C、m7G等甲基化、轉錄后如泛素化、乙?；?、棕櫚酸化等修飾對雙硫死亡的激活情況，深入探討腫瘤細胞的雙硫死亡激活過程，這個過程中也可以引入一些臨床藥物等，將研究繼續深入和應用化拓展。

聯合重要藥物進行分析。很多科室都有自己的特色藥或復方，目前基于特色藥的藥物代謝成分分析以及網絡藥理學分析已經非常成熟，在此基礎上分析出可能的單體靶向雙硫死亡或者雙硫死亡的調控因子，也是一個不錯的選擇。這個領域不需要是腫瘤疾病，亦可以是其他如糖尿病、腦梗、肝肺損傷等疾病模型，應用非常廣泛，賽道也不至于太過擁擠，并且很多藥物都有地方保護政策，非常適合部分基層老師的研究。 

 

2. 實戰參考實例

• 酸性水凝膠AG@G可同時抑制腫瘤和腫瘤內細菌的增殖，大蒜素抑制腫瘤生長和細菌繁殖，GOx消耗葡萄糖，引發NADPH介導的雙硫死亡（disulfidptosis）。三者的協同作用增強細胞內氧化應激，有效誘導雙硫死亡和鐵死亡。體內實驗表明，AG@G在乳腺癌和耐藥肺癌中具有顯著的抗腫瘤活性，可抑制腫瘤及其相關微生物的生長，預防乳腺癌肺轉移和耐藥肺癌的歸巢。該研究為將中藥納入腫瘤治療提供了新思路，并強調了抗菌策略在癌癥治療中的重要性。[Taotao Huo, Bin Zhu, Xiaoyu Shan, Jiaqi Song, Ziyi Wang, Jianxu Zhou, Xianpeng Zhang, Yuquan Bai, Chengcheng Liu, Yiyang Zhao, Na Mei, Yazhong Bu, Jia Zhang, Guangying Li, Allicin amplifies disulfidptosis during GOx catalyzing glucose-starvation for cancer therapy via simultaneous antimicrobial and antitumor intervention,Chemical Engineering Journal，中科院一區，IF=13.4]；
• 通過TGCA分析胰腺導管腺癌（PDAC）中的腫瘤相關標志基因，發現CASC8在PDAC中高表達，與不良預后相關，且在體內外促進腫瘤進展。機制上，CASC8與c-Myc結合增強其穩定性，激活磷酸戊糖途徑，降低NADP+/NADPH比值，抑制雙硫死亡，揭示了CASC8在PDAC中的重要作用，為理解其代謝調控機制提供了新見解[Yao H F, Ge J, Chen J, et al. CASC8 activates the pentose phosphate pathway to inhibit disulfidptosis in pancreatic ductal adenocarcinoma though the c-Myc-GLUT1 axis[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research，中科院一區，IF=12.5]。
• 葡萄膜黑色素瘤（UM）中N?-甲基腺苷（m?A）修飾的起關鍵作用，發現FTO表達上調與m?A水平降低、腫瘤侵襲性增強和預后不良相關。甲氯芬那酸（MA，FTO抑制劑）可恢復m?A水平，并上調SLC7A11，誘導雙硫死亡。研究團隊開發了載藥核酸納米藥物SNAMA，通過谷胱甘肽（GSH）響應性釋放和m?A介導的雙硫死亡激活，在UM原位和轉移模型中有效抑制腫瘤生長。[Tian H, Deng H, Liu X, et al. A novel FTO-targeting nanodrug induces disulfidptosis and ameliorates the suppressive tumor immune environment to treat uveal melanoma[J]. Biomaterials ，中科院一區，IF=12.7]

 

參考文獻：

1. Gan B, et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis. Nat Cell Biol. 2023；
2. Taotao Huo, et al. Allicin amplifies disulfidptosis during GOx catalyzing glucose-starvation for cancer therapy via simultaneous antimicrobial and antitumor intervention,Chemical Engineering Journal；
3. Yao H F, et al. CASC8 activates the pentose phosphate pathway to inhibit disulfidptosis in pancreatic ductal adenocarcinoma though the c-Myc-GLUT1 axis[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2025, 44(1): 26.MLA；
4. Tian H, Deng H, Liu X, et al. A novel FTO-targeting nanodrug induces disulfidptosis and ameliorates the suppressive tumor immune environment to treat uveal melanoma[J]. Biomaterials, 2025, 319: 123168.